¿A QUÉ LE TEME LA INDUSTRIA FARMACÉUTICA?
Editorial
Hirsch, Roberto R. y Carvallo, Héctor E.
https://doi.org/10.55634/5.2.1
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El modelo económico de la industria farmacéutica
premia los tratamientos continuos antes que las curas
definitivas.
Un paciente que toma un medicamento durante 20 años
genera muchos más ingresos que uno que se cura con un
único tratamiento.
Las empresas farmacéuticas son compañías con fines de
lucro y responden ante sus accionistas.
Por ello, tienen incentivos para invertir más en
enfermedades crónicas que en curas permanentes.
¿WHAT IS THE PHARMACEUTICAL INDUSTRY AFRAID OF?
Editorial
Hirsch, Roberto R; Carvallo, Héctor E.
https://doi.org/10.55634/5.2.2
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One of the most common claims is that pharmaceutical
companies have little incentive to seek inexpensive cures
because it is more profitable to keep patients on long-
term treatment than to cure them outright.
The core criticism is that the pharmaceutical industry's
business model rewards long-term treatments rather
than definitive cures.
The reasoning is as follows:
A patient who takes a medicine for 20 years generates
substantially more revenue than one who is cured after a
single treatment.
Pharmaceutical companies are profit-making businesses
that are accountable to shareholders.
Consequently, they may have stronger incentives to
invest in chronic conditions than in permanent cures.
The strongest accusation: "companies prefer chronic
patients to cured patients".
TENDENCIAS MUNDIALES EN ENSAYOS CLÍNICOS
DE IVERMECTINA PARA COVID-19
Artículo de revisión
Morimasa Yagisawa, Dr. Patrick J. Foster, Hidehito Matsui, Hideaki Hanaki y Satoshi Ōmura.
https://doi.org/10.55634/5.2.3
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Los autores recopilaron, organizaron y analizaron 91
ensayos clínicos de ivermectina, un compuesto
antiinfeccioso macrólido, contra la infección por el nuevo
coronavirus (SARS-CoV-2) (COVID-19). Estos ensayos
clínicos se registraron en organismos públicos de registro y
se llevaron a cabo en 27 países de todo el mundo hasta
marzo de 2021. Los resultados se presentan en una
revisión en japonés e inglés publicada en esta revista.
Posteriormente, los ensayos clínicos de ivermectina para
la COVID-19 continuaron aumentando a nivel mundial. En
noviembre de 2023, dos años y ocho meses después, se
habían registrado 169 ensayos clínicos en 39 países.
Además, se publicaron 54 ensayos clínicos no registrados,
lo que elevó el total a 223 ensayos clínicos, incluyendo los
registrados. Se informaron los resultados de 101 de estos
ensayos clínicos, junto con 27 revisiones sistemáticas y
metaanálisis realizados sobre 69 artículos de resultados
de ensayos clínicos de 24 países. Los autores resumieron y
analizaron estos hallazgos, presentándolos en una
revisión en japonés e inglés publicada en esta revista.
Aunque la COVID-19 se trató como una sola enfermedad
infecciosa, el virus causante —SARS-CoV-2— es único y
muta rápidamente, mostrando una alta variabilidad. Las
cepas mutantes continuaron evolucionando con el
tiempo y se manifestaron con diferente infectividad y
patogenicidad. Por lo tanto, es apropiado considerar las
etapas iniciales y posteriores de la pandemia mundial de
COVID-19 como una enfermedad infecciosa con
diferentes patologías inherentes. La cepa inicial de Wuhan
tenía una infectividad limitada, pero una patogenicidad
notablemente alta. Esto resultó en una alta tasa de
mortalidad, debido a la inflamación pulmonar grave. Por
otro lado, la variante Ómicron, que se propagó
ampliamente por todo el mundo a partir de enero de
2022, fue altamente contagiosa y causó un número
significativamente grande de casos. Sin embargo, con la
variante Ómicron, los síntomas de la infección se limitaron
principalmente a las vías respiratorias superiores,
extendiéndose hasta el nivel de la laringe. Las infecciones
graves de las vías respiratorias inferiores que afectaban a
los bronquios y los pulmones ocurrieron raramente. Esto
denotaba una patogenicidad inherente débil. Estos
cambios en la patogenicidad de la COVID-19 a lo largo del
tiempo constituyen una variable significativa en la
realización y el desarrollo de los ensayos clínicos con
ivermectina. Los autores investigaron las tendencias
globales de las cepas mutantes del SARS-CoV-2 hasta ese
momento y publicaron una revisión adicional en esta
revista en japonés e inglés, junto con el estado de
desarrollo de los fármacos terapéuticos.
Esta revisión organizará y analizará los resultados de
ensayos clínicos que no estaban disponibles al momento
de redactar las tres revisiones mencionadas
anteriormente, así como los resultados que se han
publicado posteriormente. Analizaremos los resultados
de estos ensayos clínicos y resumiremos y discutiremos los
resultados de la investigación básica que sirve de base
para los ensayos clínicos y los debates generales.
GLOBAL TRENDS IN CLINICAL TRIALS OF IVERMECTIN
FOR COVID-19 (2026)
Review article
Morimasa Yagisawa, Dr. Patrick J. Foster, Hidehito Matsui, Hideaki Hanaki y Satoshi Ōmura.
https://doi.org/10.55634/5.2.4
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The authors compiled, organized and analyzed 91 clinical
trials of ivermectin, a macrolide anti-infective compound,
against the novel coronavirus (SARS-CoV-2) infection
(COVID-19). These clinical trials were registered with
public registration agencies and conducted in 27 countries
around the world as of March 2021, and the results were
presented in a Japanese and English review published in
this journal.
Subsequently, clinical trials of ivermectin for COVID-19
continued to increase worldwide. By November 2023,
two years and eight months later, 169 clinical trials in 39
countries had been registered. An additional 54
unregistered clinical trials had been published, bringing
the total overview to 223 clinical trials—including the
registered trials. The results of 101 of these clinical trials
were reported, along with 27 systematic reviews and
meta-analyses conducted on 69 clinical trial results papers
from 24 countries. The authors summarized and analyzed
these findings, presenting them in a review in Japanese
and English published in this journal.
Although COVID-19 was treated as a single infectious
disease, the causative virus—SARS-CoV-2—is unique and
mutates rapidly, exhibiting high variability. Mutant strains
continued to evolve over time and manifest with different
infectivity and pathogenicity. Therefore, it is appropriate
to consider the early and later stages of the global
pandemic of COVID-19 as an infectious disease with
different inherent pathologies. The initial Wuhan strain
had limited infectivity, but remarkably high pathogenicity.
This resulted in a high mortality rate, due to severe lung
inflammation. On the other hand, the Omicron variant,
which spread widely around the world from around
January of 2022, was highly contagious and caused a
significantly large number of cases. With the Omicron
variant, however, infection symptoms were primarily
limited to the upper respiratory tract—extending to the
level of the larynx. Severe lower respiratory tract
infections involving the bronchi and lungs rarely occurred.
This denoted a weak inherent pathogenicity. Such
changes in the pathogenicity of COVID-19 over time are a
significant variable behind the conduct and progression of
clinical trials involving ivermectin. The authors
investigated the global trends of the SARS-CoV-2 mutant
strains—up to that time—and published an additional
review in this journal in Japanese and English, along with
the development status of therapeutic drugs.
This review will organize and analyze clinical trial results
that were not available at the time of writing the three
above-mentioned reviews, and results that have since been
published. We will analyze the outcomes of these clinical
trials, as well as summarize and discuss the results of basic
research that forms the basis for clinical trials and general
discussions.
LOS RECIÉN NACIDOS CON BAJO PESO Y CON ESTANCIAS
HOSPITALARIAS PROLONGADAS CORREN MAYOR RIESGO DE INFECCIÓN
POR KLEBSIELLA PNEUMONIAE RESISTENTE A LOS ANTIMICROBIANOS
EN MALAWI:
Implicaciones para la prescripción de antibióticos
Tadala Mzengo, Oliver Pearse, Allan Zuza, Mabvuto Chimenya, Jen Cornick, Samantha Lissauer, Chris Jewell, Kondwani Kawaza, Nicholas Feasey.
https://doi.org/10.55634/5.2.5
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Klebsiella pneumoniae (Kpn) es una de las
principales causas de sepsis neonatal en África. La
resistencia a las cefalosporinas de tercera generación y a la
gentamicina por parte de Kpn es común en muchos
lugares, lo que hace que los antimicrobianos de primera y
segunda línea recomendados por la OMS sean ineficaces.
Comprender qué neonatos y lactantes tienen mayor
riesgo de sepsis causada por Kpn respaldaría la necesidad
de mejorar el acceso a los antimicrobianos de vigilancia y
reserva de la OMS (por ejemplo, carbapenémicos) para los
pacientes que más se beneficien de ellos.
Se realizó un estudio prospectivo de casos y controles en el
Hospital Central Queen Elizabeth de Malawi. Los casos
fueron lactantes menores de 3 meses con infección por
Kpn confirmada mediante cultivo de sangre o líquido
cefalorraquídeo. Los controles fueron lactantes sanos de
las mismas salas y se emparejaron en una proporción de
2:1. Se realizó una regresión logística univariante y
multivariante sobre datos centrados en la media para
determinar los factores de riesgo de infección por Kpn.
Analizamos datos de 38 casos y 76 controles entre
[insertar fechas]. La mortalidad a los 3 meses de edad fue
de 21/38 (29%) para los casos, con 14/38 (37%)
identificados post mortem, y 6/76 (7,9%) para los
controles (OR 14,0 (IC del 95%: 4,59–49,2, p>0,001).
Los casos tenían más probabilidades de nacer fuera del QECH
que los controles (42% frente a 24%, p=0,043), y los casos
tenían pesos al nacer más bajos (mediana 2200g frente a
2850 g, p = 0,005). El análisis de regresión logística
multivariante reveló que el aumento del peso al nacer era
protector contra la infección por Kpn (OR: 0,858 [IC del
95%: 0,745–0,987] por cada aumento de 100 g), mientras
que una estancia hospitalaria más prolongada se asoció
con mayores probabilidades de infección (OR: 1,148 [IC
del 95%: 1,012–1.1.303] por día adicional). La mayoría de
los aislados infecciosos (34/38 [89%]) fueron resistentes a
los agentes antimicrobianos de primera y segunda línea,
pero todos fueron sensibles al meropenem y 33/36 [92%]
a la amikacina.
Los recién nacidos con bajo peso al nacer y hospitalización
prolongada presentaban un mayor riesgo de infecciones
por Kpn, que suelen ser resistentes a la terapia
antimicrobiana de primera y segunda línea de la OMS.
Estos lactantes deben ser priorizados para recibir
antibióticos que puedan salvarles la vida. La naturaleza
superpuesta y cambiante de estos factores de riesgo
dificulta el diseño de una herramienta sencilla para facilitar
el inicio empírico de meropenem. Sin embargo, los
neonatos en estado crítico con sepsis por Kpn no pueden
permitirse esperar la confirmación mediante hemocultivo
antes de recibir un tratamiento eficaz. Esto subraya la
necesidad de marcos de toma de decisiones empíricas que
permitan el inicio rápido de una terapia eficaz en neonatos
de alto riesgo.
LOW BIRTHWEIGHT NEONATES AND THOSE WITH LONG HOSPITAL
STAYS ARE MOST AT RISK OF ANTIMICROBIAL-RESISTANT
KLEBSIELLA PNEUMONIAE INFECTION IN MALAWI:
Implications for antibiotic prescribing
Tadala Mzengo, Oliver Pearse, Allan Zuza, Mabvuto Chimenya, Jen Cornick, Samantha Lissauer, Chris Jewell, Kondwani Kawaza, Nicholas Feasey.
https://doi.org/10.55634/5.2.6
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Klebsiella pneumoniae (Kpn) is a major cause of neonatal
sepsis in Africa. 3rd-generation cephalosporin and
gentamicin-resistant Kpn is the norm in many sites,
rendering WHO-recommended first- and second-line
antimicrobials ineffective. An understanding of which
neonates and infants are most at risk of sepsis caused by
Kpn would support the case for improved access to WHO
Watch and Reserve antimicrobials (i.e. carbapenems) for
patients most likely to benefit from them.
A prospective case-control study was conducted at Queen
Elizabeth Central Hospital, Malawi. Cases were infants <3
months of age with blood or CSF culture-confirmed Kpn
infection. Controls were healthy infants from the same
wards and were matched 2:1. Univariate and multivariate
logistic regression were performed on mean-centred data
to determine risk factors for infection with Kpn.
We analysed data from 38 cases and 76 controls between
[insert dates]. Mortality at 3 months of age was 21/38
(29%) for cases, with 14/38 (37%) identified postmortem
and 6/76 (7.9%) for controls (OR 14.0 (95% CI 4.59, 49.2,
p>0.001). Cases were more likely to be born out of QECH
than controls (42% vs. 24%, p = 0.043), and cases had lower
birthweights (median 2200g vs. 2850g, p = 0.005).
Multivariate logistic regression analysis revealed that
increasing birthweight was protective against Kpn
infection (OR: 0.858 [95% CI: 0.745–0.987] per 100g
increase), while longer hospital stay was associated with
increased odds of infection (OR: 1.148 [95% CI: 1.012–
1.1.303] per additional day). Most infecting isolates
(34/38 [89%]) were resistant to first- and second-line
antimicrobial agents, but all were sensitive to meropenem
and 33/36 [92%] to amikacin.
Low birthweight infants with prolonged hospital stay were
at greatest risk of Kpn infections that were typically
resistant to WHO first- and second-line antimicrobial
therapy. These infants should be prioritised for antibiotics
that have the potential to be life-saving. The overlapping
and evolving nature of these risk factors makes it difficult
to design a simple tool to support empiric initiation of
meropenem. Neonates critically ill with Kpn sepsis cannot,
however, afford to wait for blood culture confirmation
before receiving effective treatment. This highlights the
need for empiric decision-making frameworks that allow
rapid initiation of effective therapy in high-risk neonates.
AUTOINMUNIDAD NEUROLÓGICA CASPR2 EN NIÑOS
Liwen Wu; Fang Cai; Zhihing Zhuo; Dejun Wu; Tianyl Zhang; Haiyang Yang; Zhenghui Xiao.
https://doi.org/10.55634/5.2.7
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Objetivo
Identificar las características clínicas de la autoinmunidad
neurológica CASPR2 en niños y profundizar en la
comprensión de la enfermedad para desarrollar
estrategias de diagnóstico y tratamiento.
Métodos
Se realizó un análisis retrospectivo multicéntrico y una
observación prospectiva de la autoinmunidad CASPR2 en
los últimos 7 años.
Resultados
Veintiséis pacientes positivos para anti-CASPR2 fueron
incluidos en este estudio, incluyendo 25 con positividad
sérica y 3 con positividad en líquido cefalorraquídeo (LCR)
(2 pacientes con positividad tanto sérica como en LCR); 3
pacientes fueron co-positivos con anticuerpos anti-
NMDAR y 1 fue co-positivo con anticuerpos anti-GABABR.
Once pacientes (6 que se manifestaron con epilepsia
refractaria, 4 que se manifestaron con anomalías
psicoconductuales y 1 acompañado de germinoma)
presentaron títulos bajos de anticuerpos, exámenes de
RM/EEG/LCR relativamente normales y mala respuesta a
la inmunoterapia y por lo tanto fueron considerados falsos
positivos (42,3%). Quince pacientes fueron
diagnosticados con autoinmunidad neurológica
relacionada con anti-CASPR2: 10 con encefalitis
autoinmune (incluyendo 2 que se manifestaron como
síndrome de Morvan y 1 cuya condición fue secundaria a
encefalitis japonesa), 4 con características clínicas típicas
de encefalopatía autoinmune y 1 con cerebelitis
autoinmune. Los síntomas más comunes incluyeron
trastornos de la conciencia (10/15), fiebre (8/15),
síntomas psicológicos/conductas anormales (8/15),
trastornos del sueño (8/15), convulsiones (7/15),
trastornos del movimiento (5/15), síntomas autonómicos
(5/15), hiperexcitabilidad del nervio
periférico/neuromiotonía (5/14) y debilidad/hemiplejía
(4/15). La resonancia magnética cerebral reveló
anomalías en 10 pacientes (66,7%). Los sitios más
comunes de lesiones fueron la corteza cerebral (6/15,
ampliamente distribuida en los lóbulos frontal, parietal,
occipital y temporal) y el tálamo (5/15). Los registros de
electroencefalografía (EEG) revelaron un fondo de ondas
lentas en 13 pacientes (86,7%). Cinco de 15 pacientes
mostraron leucocitos elevados en el LCR, y 4 de 15
pacientes mostraron niveles elevados de proteínas en el
LCR. Trece pacientes recibieron inmunoterapia (se adoptó
rituximab en 2 casos) y se recuperaron bien. Dos pacientes
recibieron tratamiento sintomático, pero la recuperación
fue lenta y estuvo acompañada de anomalías
emocionales y retraso en el desarrollo.
Conclusiones
La enfermedad por autoanticuerpos anti-CASPR2 no es
muy rara en niños y puede presentarse en la infancia. Los
fenotipos clínicos más comunes de la autoinmunidad
relacionada con CASPR2 fueron el fenotipo de encefalitis,
incluyendo el síndrome de Morvan y la ataxia cerebelosa.
También informamos por primera vez un caso de
encefalitis autoinmune secundaria a encefalitis japonesa.
El pronóstico de esta enfermedad es bueno y el rituximab
puede utilizarse en pacientes que responden mal a la
inmunoterapia convencional. La alta tasa de falsos
positivos de anti-CASPR2 en la epilepsia refractaria y las
anomalías psicoconductuales requieren mayor
investigación.
CASPR2 NEUROLOGICAL AUTOIMMUNITY IN CHILDREN
Liwen Wu; Fang Cai; Zhihing Zhuo; Dejun Wu; Tianyl Zhang; Haiyang Yang; Zhenghui Xiao.
https://doi.org/10.55634/5.2.8
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Objective
To identify the clinical features of CASPR2 neurological
autoimmunity in children and to strengthen the
understanding of the disease for developing diagnosis and
treatment strategies.
Methods
A multicenter retrospective analysis and prospective
observation of CASPR2 autoimmunity in the past 7 years
was conducted.
Results
Twenty-six anti-CASPR2-positive patients were enrolled in
this study, including 25 with serum positivity and 3 with
cerebrospinal fluid (CSF) positivity (2 patients with both
serum and CSF positivity); 3 patients were co-positive with
anti-NMDAR antibody and 1 was co-positive with anti-
GABABR antibody. Eleven patients (6 manifesting with
refractory epilepsy, 4 manifesting with psychobehavioral
abnormalities and 1 accompanied by germinoma)
presented with low antibody titers, relatively normal
MRI/EEG/CSF examinations, and poor response to
immunotherapy and were thus considered false positives
(42.3%). Fifteen patients were diagnosed with anti-
CASPR2-related neurological autoimmunity: 10 with
autoimmune encephalitis (including 2 manifested as
Morvan syndrome and 1 whose condition was secondary
to Japanese encephalitis), 4 with typical clinical features of
autoimmune encephalopathy, and 1 with autoimmune
cerebellitis. The most common symptoms included
disorders of consciousness (10/15), fever (8/15),
psychological symptoms/abnormal behaviors (8/15),
sleep disorders (8/15), seizures (7/15), movement
disorders (5/15), autonomic symptoms (5/15), peripheral
nerve hyperexcitability/neuromyotonia (5/14) and
weakness/hemiplegia (4/15). Brain MRI revealed
abnormalities in 10 patients (66.7%). The most common
sites of lesions were the cerebral cortex (6/15, widely
distributed across the frontal, parietal, occipital and
temporal lobes) and thalamus (5/15).
Electroencephalography (EEG) recordings revealed a slow
wave background in 13 patients (86.7%). Five of 15
patients showed elevated WBCs in the CSF, and 4 of 15
patients showed elevated protein levels in the CSF.
Thirteen patients received immunotherapy (rituximab
was used in 2 cases) and recovered well. Two patients
received symptomatic treatment, and the recovery was
slow and accompanied by emotional abnormalities and
developmental delay.
Conclusions
CASPR2 autoantibody disease is not very rare in children
and can occur in infancy. The most common clinical
phenotypes of CASPR2-related autoimmunity were the
encephalitis phenotype, including Morvan syndrome and
cerebellar ataxia. We also first reported a case of
autoimmune encephalitis secondary to Japanese
encephalitis. The prognosis of this disease is good, and
rituximab can be used in patients who respond poorly to
conventional immunotherapy. The high false-positive rate
of anti-CASPR2 in refractory epilepsy and the
psychobehavioral abnormalities need to be explored
further.
DETERMINANTES EN LA EFICACIA DE LA ESTIMULACIÓN MAGNÉTICA TRANSCRANEAL REPETITIVA EN EL TRASTORNO POR CONSUMO DE TABACO: UN ESTUDIO PREREGISTRADO
Michael R. Apostol, Timothy Jordan, Gino Haase, Lucina Q. Uddin, Andrew F. Leuchter, Nicole Petersen.
https://doi.org/10.55634/5.2.9
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La esmulación magnéca transcraneal repeva (EMTr)
es un tratamiento prometedor para el trastorno por
consumo de tabaco (TCT). Si bien a nivel grupal la
esmulación acva supera al placebo, a nivel individual
existe variabilidad en la respuesta clínica. Los factores
conductuales y neurobiológicos que diferencian a quienes
responden a la EMTr de quienes no lo hacen aún no están
claros. Para explorar los factores individuales que influyen
en las respuestas agudas a la EMTr, N = 60 parcipantes
humanos recibieron una sesión de EMTr en la corteza
prefrontal dorsolateral (CPDL) y en una región de control
(corteza visual; V5) en orden aleatorio. Completaron
evaluaciones conductuales y neuroimágenes antes y
después de las sesiones de EMTr. Las hipótesis que
involucraban predictores conductuales y de neuroimagen
de la respuesta se registraron previamente a la finalización
de la recopilación de datos. La rTMS aplicada al DLPFC
produjo reducciones significavas en el deseo de fumar
autoinformado en comparación con la rTMS aplicada a
una región cerebral de control ( p = 0,0006) y los
parcipantes se clasificaron como n = 38 respondedores y
n = 22 no respondedores. Los respondedores
consumieron significavamente más cigarrillos al día ( M =
11,441) en comparación con los no respondedores ( M =
7,952), informaron niveles más altos de antojo de
cigarrillos ( d = 1,059) y absnencia de nicona más severa
( d = 0,803) antes de la rTMS. Los análisis de neuroimagen
basados en hipótesis preregistradas indicaron que la
conecvidad funcional de todo el cerebro DLPFC-
frontoparietal e ínsula no difirió significavamente entre
respondedores y no respondedores. Sin embargo, los
análisis exploratorios revelaron que los respondedores
tenían conecvidad funcional pre-rTMS reducida entre la
ínsula y el núcleo accumbens, el precúneo y el polo
occipital. Estos hallazgos sugieren que la respuesta a la
rTMS para TUD está asociada con un mayor consumo
basal de cigarrillos, antojo y absnencia, además de
patrones de conecvidad funcional disntos relacionados
con la saliencia, la recompensa y los procesos
autorreferenciales, proporcionando marcadores
conductuales y neuronales candidatos para
intervenciones de rTMS personalizadas para TUD.
DETERMINANTS OF REPETITIVE TRANSCRANIAL MAGNETIC STIMULATION EFFICACY IN TOBACCO USE DISORDER: A PRE-REGISTERED STUDY
Michael R. Apostol, Timothy Jordan, Gino Haase, Lucina Q. Uddin, Andrew F. Leuchter, Nicole Petersen.
https://doi.org/10.55634/5.2.10
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Repeve Transcranial Magnec Smulaon (rTMS) is a
promising treatment for tobacco use disorder (TUD).
Although at a group level, acve smulaon outperforms
sham, at an individual level, variability exists in clinical
response. The behavioral and neurobiological factors that
differenate those who respond to rTMS from those who
do not remain unclear. To explore individual factors that
influence acute responses to rTMS, N = 60 human
parcipants received one session of rTMS to the
dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) and to a control
region (visual cortex; V5) in a randomized order. They
completed behavioral assessments and neuroimaging
before and aer rTMS sessions. Hypotheses involving
behavioral and neuroimaging predictors of response were
pre-registered prior to compleon of data collecon.
rTMS to the DLPFC led to significant reducons in self-
reported cigaree craving compared with rTMS to a
control brain region (p = 0.0006) and parcipants were
classified as n = 38 responders and n = 22 nonresponders.
Responders used significantly more cigarees per day (M
= 11.441) compared to nonresponders (M = 7.952),
reported higher levels of cigaree craving (d = 1.059), and
more severe nicone withdrawal (d = 0.803) prior to rTMS.
Neuroimaging analyses based on preregistered
hypotheses indicated that DLPFC-frontoparietal and
insula whole-brain funconal connecvity did not differ
significantly between responders and nonresponders.
However, exploratory analyses revealed that responders
had reduced pre-rTMS funconal connecvity between
the insula and nucleus accumbens, precuneus, and
occipital pole. These findings suggest that response to
rTMS for TUD is associated with greater baseline cigaree
consumpon, craving, and withdrawal, in addion to
disnct funconal connecvity paerns related to
salience, reward, and self-referenal processes, providing
candidate behavioral and neural markers for personalized
rTMS intervenons for TUD.